À época dos Descobrimentos portugueses, na fase henriquina, a ilha foi designada como ilha de São Dinis, conforme consta no testamento Infante.
Posteriormente, na cartografia do século XIV, encontra-se denominada como "ilha dos Pombos".
Acerca do seu primeiro povoador, nas Lajes do Pico, Frei Diogo das Chagas refere:
"O primeiro homem que se pratica por certo haver entrado nesta Ilha para a povoar foi um Fernando Álvares Evangelho, o qual vindo a buscar a tomou pela parte do Sul, (…) saltou em terra onde se diz o penedo negro, e com ele um cão que trazia, e o mar se levantou de modo que não deu lugar a ninguém mais saltar em terra, e aquela noite se levantou vento, de modo a que a caravela no outro dia não apareceu, e ele ficou na Ilha com seu companheiro, o cão; e nele esteve um ano sustentando-se da carne dos porcos, e outros gados bravos, que com o cão tomava (pois o Infante quando as descobriu, em todas mandou deitar gados, havia nelas, quando depois se povoaram, muita multiplicação deles) (…)." (CHAGAS, Diogo (Frei). Espelho Cristalino em Jardim de Várias Flores. Secretaria Regional de Educação e Cultura/Universidade dos Açores, 1989.)
Frei Agostinho de Monte Alverne, entretanto, acrescenta:
"Outros dizem que os primeiros povoadores foram os que mandou Job Dutra, da ilha do Faial, porque estando à sua janela, vendo esta ilha do Pico pela parte sul, mandou um barco de gente para a povoar por esta parte, onde hoje é a freguesia de São Mateus. E é esta ilha tão fragosa, que, povoando-a estes por esta parte e os outros pela outra, dois anos estiveram sem saberem uns dos outros, nos quais o capitão Job Dutra mandou pedir a capitania e a alcançou, e uns e outros povoadores se avistaram e festejaram muito." (Frei Agostinho de Monte Alverne. Crónicas da Província de São João Evangelista (v. III). Ponta Delgada: Instituto Cultural de Ponta Delgada, 1988. p. 191)
Em 29 de Dezembro de 1482, a ilha foi integrada na Capitania do Faial pela Infanta D. Beatriz, em virtude de Álvaro de Ornelas, seu primeiro capitão do donatário não ter tomado posse efectiva da ilha por volta de 1460.
Em 1501, Lajes do Pico foi elevada a Vila e sede de concelho pelo Manuel I de Portugal. Em 1542 foi a vez de São Roque do Pico e em 1712 (1723?), a de Madalena, confirmando a sua importância económica como porto de ligação com o Faial, e também como local de residência dos proprietários dos extensos vinhedos da zona, já então produtora de vinho, o Verdelho do Pico.
Além da agricultura (trigo, pastel), da pecuária e da pesca, a economia da ilha, desde o início do povoamento, foi marcada pelo cultivo da vinha e a produção de vinho. Sobre elas, o Padre António Cordeiro registou:
"O maior fruto, e mais célebre desta Ilha do Pico é o seu muito e excelente vinho, e quantas mil pipas dê cada ano (…) as outras ilhas, as armadas, e frotas, os estrangeiros o vão buscar, e o muito que vai para o Brasil, e também vem para Portugal; a razão deu-a já o antigo Frutuoso Liv. 6 cap. 41, dizendo que o vinho do Pico não só é muito, mas justamente o melhor, (…), porque é tão generoso e forte, que em nada cede ao que na Madeira chamam Malvazia; antes parece que este vence aquele, porque da Malvazia, pouca quantidade basta para alienar um homem do seu juízo, não se acomoda tanto à saúde; porém o vinho passado do Pico, emprega-se mais em gastar os maus humores, confortar o estômago, alegrar o coração, e avivar, e não fazer perder o juízo, e uso da razão, além de ser suavíssimo no gosto, e muito 'confortativo', ainda só com o cheiro; e por isso é muito estimado, (…)." (Pe. António Cordeiro. História Insulana das ilhas a Portugal Sujeitas no Oceano Ocidental. Secretaria Regional da Educação e Cultura, 1981. p. 474.)
A sua cultura foi apurada, ao longo dos séculos, com o auxílio dos frades Franciscanos, Dominicanos e, mais tarde, Jesuítas, nos séculos XVII e XVIII.
Quando os companheiros de Fernando Álvares regressaram ao Pico, desembarcaram em Santa Cruz das Ribeiras. Alguns ficaram por aqui, como Jordão Álvares Caralta. Outros no sítio da Maré, junto ao local do primeiro desembarque. Além das suas habitações, edificaram ali a Ermida de S. Pedro (ainda existente), onde foi pároco da ilha, o primeiro, Frei Pedro Gigante (considerado por alguns historiadores o introdutor da casta Verdelho).
